肿瘤世界的“魔鬼与天使” | Nat Comm揭示胶质母细胞瘤的两种分型及标志物

景杰学术 | 报道

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤。目前的标准治疗手段主要为手术切除，术后还要辅助化疗和放疗。然而，约90%的患者在治疗后6-9个月会发生肿瘤复发。基于NGS测序技术的发展，我们对胶质母细胞瘤有了更多的认识，发现了很多与其发生发展密切相关的基因突变，如TP53、KRAS、EGFR等，这为治疗胶质母细胞瘤提供了重要依据。

然而，大量研究发现，肿瘤的发生发展并不仅仅是简单的基因突变的集合。蛋白表达水平和信号通路的异常是肿瘤最常见的特征，而这些异常并不能在基因层面被完全反映出来。在基因表达成蛋白质的过程中，各种不定因素都会影响肿瘤的表型，仅依赖基因组学分析的精准医学会让人们忽视很多重要的潜在信息。因此，检测临床肿瘤样品的蛋白质组，能深入了解肿瘤的发生机制。这类研究已在肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等方面取得了较好的进展，但在胶质母细胞瘤方面还没有大规模的分析报道。

近日，来自韩国的研究人员在国际期刊Nature Communications（IF=12.121）上发表了最近研究成果。研究利用蛋白质组学和磷酸化组学，监测了胶质母细胞瘤（GBM）患者的样本，发现预后最差的IDH野生型GBM可被分为GPC1和GPC2两类蛋白亚型。GPC1亚型的肿瘤源于神经干细胞，在代谢上依赖于Warburg效应，FKBP-脯氨酸异构酶9（FKBP9）可作为其预后不良的生物标记物；GPC2亚型的肿瘤可能源于少突胶质细胞和星形胶质细胞，磷酸甘油脱氢酶（PHGDH）可作为其良好预后的生物标志物。此研究为GBM的预后和精确治疗策略提供了重要依据，对未来治疗GBM具有非常重要的指导意义。

一、定量蛋白质组和磷酸化组的研究策略

研究者首先收集了39例IDH野生型GBM患者样本、2例IDH突变型GBM患者样本和9例低级别的胶质瘤患者样本（样本策略），运用基于TMT标记的蛋白质组学和磷酸化组学定量技术（质谱策略）进行了分析。研究平均定量到6294个蛋白质和2796个磷酸化位点。

图1  蛋白质组研究策略

二、IDH野生型GBM可分为GPC1和GPC2两种稳定的蛋白亚型

接下来，研究者将39例IDH野生型GBM患者的蛋白质组表达数据进行聚类分析。结果显示，这3909种蛋白明显被分为两组：GPC1组（N=26）和GPC2组（N=13）（图2a），而GBM患者的GPC1组的全蛋白表达模式与正常脑组织的明显不同，GPC2组的却与正常相似（图2b）。并且，这两个亚型独立于之前的4种RNA亚型，在GPC1肿瘤中只发现了EGFRvIII和PIK3CA突变，而TP53、NF1、PTEN、RB1和EGFR（non-vIII）突变分布在GBM患者的GPC1和GPC2组（图2c-d）。

图2  IDH野生型GBM的分型

三、GPC1亚型的肿瘤在代谢上依赖于Warburg效应

接着，该研究通过PCA分析和GO分析等，表明GPC1和GPC2亚型蛋白组具有明显的区分（图3a）。这些蛋白质主要参与氧化磷酸化过程，其中GPC2组OXPHO的蛋白表达明显高于GPC1组，而两组在mRNA表达水平上并无显著差异。研究结果表明，GPC2组OXPHO的蛋白表达模式/代谢途径与正常脑组织类似，而GPC1组OXPHO的蛋白表达模式却明显不同（图3b），其在代谢上主要依赖于Warburg效应。

图3  GPC1亚型的肿瘤在代谢上依赖于Warburg效应

四、PHGDH和FKBP9可分别作为野生型GBM良好预后和不良预后的生物标记物

接下来，研究者对GPC1和GPC2亚型的脑细胞起源进行了分析，发现GPC1肿瘤源于NSCs（神经干细胞），而GPC2肿瘤可能源于少突胶质细胞和星形胶质细胞（图4a-b）。此外，研究对之前报道基因转录水平的66个良好预后标记物和205个不良预后标记物进行了蛋白表达水平的确证，确定了两种对IDH野生型GBM有利的生物标记物磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）和Raftlin家族成员2（RFTN2），和一种不良的生物标记物FKBP脯氨酰异构酶9（FKBP9）（图4c-g）。

图4  GBM生物标记物的确证

总之，该研究强调了综合蛋白质组学用于探究GBM细胞起源、致癌信号传导和代谢多样性之间联系的重要性。通过对蛋白质组学数据的系列分析，阐明了肿瘤细胞亚型和生物标志物蛋白相关的独特治疗脆弱性，并建议了GBM的潜在有效治疗策略。此研究结果对于未来治疗GBM具有非常重要的指导意义。

参考文献：

1.  Oh S, et al., 2020. Integrated pharmaco-proteogenomics defines two subgroups in isocitrate dehydrogenase wild-type glioblastoma with prognostic and therapeutic opportunities. Nature Communications.

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